А.Ф. ВЕРБОВОЙ, заведующий кафедрой эндокринологии Самарского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор
Их открыли еще в 1563 году
Надпочечники — сложная парная железа внутренней секреции, состоящая из коркового и мозгового вещества. В коре надпочечников синтезируются стероидные гормоны, в хромаффинной ткани мозгового слоя — катехоламины.
Гистологически в коре различают 3 зоны: клубочковая, вырабатывающая альдостерон, пучковая, производящая кортизол, сетчатая, синтезирующая андрогены. Стимулятором пучковой и сетчатой зоны коры надпочечников является АКТГ и кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ). Секреция альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников регулируется системой ренин-ангиотензин-альдостерон, практически независимо от АКТГ. Надпочечники были открыты Евстахием в 1563 году. Жизненно важную роль надпочечников в организме доказал Броун Секар, показавший, что экстирпация надпочечников приводит к гибели животных.
Заболевания коры надпочечников можно разделить на 2 группы: заболевания, связанные с повышенной продукцией гормонов и со сниженной, недостаточной продукцией гормонов.
Надпочечниковая недостаточность (НН) — тяжелое эндокринное заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников, являющееся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Недостаточность первичная, вторичная, третичная
Клиническая картина НН, связанная с деструкцией надпочечников туберкулезного происхождения, впервые в 1855 году была описана английским врачом Томасом Аддисоном, и поэтому синонимом первичной НН является термин «болезнь Аддисона».
В клинической практике в зависимости от скорости развития клинических симптомов заболевания выделяют острую и хроническую надпочечниковую недостаточность (ХНН).
В соответствии с локализацией патологического процесса различают: первичную НН — уменьшение продукции гормонов коры надпочечников в результате деструктивного процесса в самих надпочечниках, вторичную — снижение или отсутствие секреции АКТГ гипофизом, третичную — неспособность гипоталамуса вырабатывать КРГ.
Причинами первичной НН могут быть аутоиммунный процесс, туберкулез надпочечников, адренолейкодистрофия. Последняя часто наблюдается в детском возрасте и проявляется тяжелой неврологической симптоматикой. А вот адреномиелопатия — более мягкая форма заболевания — проявляется в 15—30 лет. В основном поражается белое вещество спинного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. Клинические проявления НН при обеих вышеперечисленных формах часто предшествуют неврологической симптоматике.
Вторичная и третичная НН — это центральные формы заболевания: опухоли, их вызывают кровоизлияния, ишемия. Наиболее частой причиной третичной ХНН является длительное применение подавляющих доз глюкокортикоидов при лечении системных заболеваний.
Абсолютный дефицит кортикостероидов
В основе патогенеза первичной ХНН лежит абсолютный дефицит кортикостероидов. Наиболее тяжелые метаболические сдвиги развиваются вследствие дефицита основного минералокортикоида — альдостерона. Этот дефицит приводит к потере натрия и воды через почки и желудочно-кишечный тракт. Результатом этого является обезвоживание организма, гипотония, желудочно-кишечные расстройства. Параллельно с потерей натрия и воды происходит задержка в организме калия. Прогрессирующий дефицит кортизола и альдостерона приводит к нарушениям углеводного, белкового, жирового и водно-солевого обменов. Развивается гипонатриемическая дегидратация с гиперкалиемией, гипохлоремией, гипогликемией и кетозом.
Уменьшение объема циркулирующей крови приводит к нарастанию внутриклеточной дегидратации с развитием метаболического ацидоза, выраженной артериальной гипотензии, снижением сердечного выброса и клубочковой фильтрации. Снижение кортизола приводит к уменьшению сопротивляемости к различным эндо- и экзогенным стрессорам, на фоне которых и происходит декомпенсация НН. По механизму отрицательной обратной связи дефицит кортизола приводит к повышению АКТГ, что объясняет появление гиперпигментации.
Клиническая картина развивается постепенно
Симптомы НН развиваются только после разрушения 90% объема ткани надпочечников. Поэтому клиническая картина развивается постепенно и характеризуется незаметным началом, медленным нарастанием утомляемости, мышечной слабости, потерей аппетита, снижением массы тела, гиперпигментацией кожи и слизистых оболочек, гипотензией, иногда гипогликемией.
Одним из основных симптомов надпочечниковой недостаточности является выраженная общая и мышечная слабость. Вначале она возникает периодически во время стрессов, затем увеличивается к концу дня и проходит после ночного отдыха, в дальнейшем нарастает и становится постоянной, приобретая характер адинамии.
Потеря массы тела является постоянным симптомом надпочечниковой недостаточности и связана с понижением аппетита, нарушением всасывания в кишечнике, дегидратацией.
Гиперпигментация кожи и слизистых оболочек — частый и ранний признак первичной хронической надпочечниковой недостаточности. Она имеет вид диффузного коричневого или бронзового потемнения как на открытых, так и на закрытых участках тела, особенно в местах трения одежды, на ладонных линиях, в области послеоперационных рубцов, на слизистой полости рта, в области ореола сосков, анального отверстия, наружных половых органов. Генерализованная гиперпигментация связана с избытком АКТГ и меланостимулирующего гормона. У некоторых больных появляются темные веснушки, а иногда образуются участки депигментации — витилиго, которые являются проявлением аутоиммунного процесса. В качестве раннего признака больные могут отмечать сохранность загара после ингаляции.
Желудочно-кишечные нарушения — потеря аппетита, тошнота, рвота — иногда могут наблюдаться уже в начале заболевания и обязательно возникают при нарастании надпочечниковой недостаточности. Реже бывают поносы. Патогенез желудочно-кишечных расстройств связан со снижением соляной кислоты и пепсина, а также повышенной секрецией хлорида натрия в просвет кишечника.
Гипотония — характерный симптом
Гипотония — один из характерных симп-томов надпочечниковой недостаточности, нередко имеет место уже на ранних стадиях заболевания. Систолическое артериальное давление 90 или 80 мм рт. ст., диастолическое — ниже 60 мм рт. ст. С гипотонией связаны головокружения и обмороки. Основными причинами гипотонии является снижение объема плазмы, общего количества натрия в организме. Однако у больных с сопутствующей артериальной гипертензией артериальное давление может быть нормальным или повышенным.
Гипогликемические состояния могут возникать у больных как натощак, так и через 2—3 часа после приема пищи, богатой углеводами. Приступы сопровождаются слабостью, чувством голода, потливостью. Гипогликемия развивается в результате снижения кортизола, уменьшения глюконеогенеза, запасов гликогена в печени. Нарушения функции ЦНС встречаются более чем у половины больных и проявляются снижением умственной деятельности и памяти, апатией, раздражительностью.
Прекращение секреции надпочечниковых андрогенов у мужчин мало влияет на состояние половых функций, если сохранена функция яичек. Однако у женщин это может вести к снижению либидо и играет определенную роль в уменьшении или полном исчезновении подмышечного и лобкового оволосения в связи с тем, что у них надпочечник является основным источником андрогенов.
В крови при хронической надпочечниковой недостаточности часто выявляются нормохромная или гипохромная анемия, умеренная лейкопения, относительный лимфоцитоз и эозинофилия. Ускорение СОЭ — лишь при наличии сопутствующего воспалительного процесса.
Характерным является повышение уровня калия и креатинина при снижении уровня натрия в сыворотке крови, что отражает влияние кортикостероидов на функцию почек и изменение содержания электролитов во внеклеточном и внутриклеточном пространстве. Недостаток глюко- и минералокортикоидов является причиной избыточного выделения натрия с мочой, и уровень его в крови снижается до 110 ммоль/л, хлоридов — ниже 98,4 ммоль/л, концентрация калия увеличивается выше 5 ммоль/л.
Для больных с хронической надпочечниковой недостаточностью характерно низкое содержание глюкозы в крови натощак и плоская сахарная кривая во время глюкозотолерантного теста.
Чем отличаются разные виды недостаточности
Диагноз ХНН устанавливается на основании жалоб, анамнеза, клинической картины и исследования функции коры надпочечников. Прямым подтверждением гормональной недостаточности коры надпочечников являются исследования уровня кортизола крови в утренние часы и свободного кортизола в суточной моче.
Уровень кортизола исследуется между 6 и 8 часами утра, поскольку именно этот уровень отражает пик активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Необходимо иметь в виду, что ряд препаратов глюкокортикоидов, в частности гидрокортизон, преднизолон, могут давать перекрестную активность с эндогенным кортизолом, что требует их отмены как минимум за 24 часа до исследования. Дексаметазон такой перекрестной реакции не дает, однако необходимо помнить, что он является наиболее мощным ингибитором секреции АКТГ гипофизом.
В настоящее время важное значение и распространенность получил метод определения в суточной моче свободного кортизола с помощью радиоиммунологического анализа. В норме содержание свободного кортизола 120—400 нмоль/л в сутки. Низкое его содержание свидетельствует о надпочечниковой недостаточности. Исследование АКТГ в плазме крови позволяет дифференцировать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность. Уровень АКТГ более 100 пикограмм/млсвидетельствует о ее первичном генезе. При вторичной ХНН отмечается снижение АКТГ.
В ряде случаев содержание кортизола в крови в утренние часы имеет нормальные или пограничные значения, что требует проведения проб. В нашей стране наибольшее распространение получили тесты с синактеном и инсулинотолерантный тест.
«Синактеновый» и инсулинотолерантный тесты
Синактен — синтетический аналог АКТГ, выпускается в двух формах: в виде синактена для внутривенного введения (в России этот препарат не зарегистрирован), который применяется для проведения кратковременного теста; второй препарат — Синактен-депо для внутримышечного введения, выпускаемого в виде суспензии, содержащей 250—1000 мкг препарата в одной ампуле. Для стимуляции коры надпочечников достаточно 1 мкг, поэтому доза 250—1000 мкг является супрафизиологической. По современным представлениям этот факт не имеет значения, если идет речь о диагностике ХНН.
В 8—9 часов утра первого дня у пациента определяется уровень кортизола крови, а в 21—22 часа больному глубоко внутримышечно вводится ампула Синактен-депо (250 —1000 мкг). На 2-й день в 8—9 часов утром исследуется уровень кортизола плазмы, и если он превышает 500—550 нмоль/л, первичная НН может быть исключена.
Инсулинотолерантный тест. Гипогликемический стресс является сильным непрямым стимулятором секреции кортизола, которая опосредуется через активацию гипоталамических центров и кортикотропной функции гипофиза. Инсулин короткого действия в дозе 0,1—0,15 ед/кг массы тела вводится внутривенно, и через 20, 30, 45, 60 и 90 минут производится забор крови и определяется уровень глюкозы и кортизола. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента произойдет снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и разовьется гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень кортизола крови превысит 550 нмоль/л, можно говорить об отсутствии ХНН. Инсулинотолерантный тест считается чувствительным, но опасным из-за развития тяжелых гипогликемий на фоне ХНН. Противопоказан пожилым пациентам, лицам с сердечно-сосудистой патологией.
Когда надпочечники увеличены в три раза
Современная этиологическая диагностика первичной ХНН в большинстве случаев подразумевает дифференциальный диагноз туберкулеза, адренолейкодистрофии и аутоиммунной деструкции коры надпочечников.
Проведение компьютерной томографии или МРТ у пациентов с диагнозом первичной НН является основным методом, который позволяет либо уточнить его как окончательный, либо выявить признаки туберкулезного и опухолевого поражения надпочечников, а также адренолейкодистрофии.
У большинства больных при впервые выявленном гипокортицизме туберкулезной этиологии надпочечники увеличены в размерах иногда в 2—3 раза. На более поздних стадиях заболевания они подвергаются атрофии, часто в них выявляются участки некроза кальцификации. Дифференциальный диагноз первичной надпочечниковой недостаточности приходится проводить с гемохроматозом, пигментной формой диффузно-токсического зоба, склеродермией, хроническим энтеритом, пеллагрой.
Тяжелым осложнением ХНН является надпочечниковый криз, криз при аддисонической болезни — это острая НН на фоне хронической, обычно в связи с воздействием стрессорных факторов — инфекций, физической или психической травмы, оперативного вмешательства. Иногда первичная НН, протекавшая до того более или менее скрытно, впервые проявляется аддисоническим кризом. Он чаще развивается постепенно в течение нескольких дней, однако иногда тяжелое кризовое состояние может развиться на протяжении нескольких часов.
Начальные стадии криза характеризуются быстрым нарастанием всех расстройств, свойственных НН, — гипотонии, адинамии, пигментации. Особенно характерны желудочно-кишечные расстройства: рвота, нередко неукротимая, иногда с примесью крови вследствие появления множественных эрозий слизистой желудка, понос, боли в животе. Желудочно-кишечные нарушения еще более усиливают дегидратацию и обеднение организма натрием и хлоридами, которые имеют место с самого начала криза в связи с недостаточным действием кортикостероидов.
Состояние больных утяжеляется гипо-гликемией. При развившемся кризе больные находятся в состоянии прострации, сосудистого коллапса и редчайшей дегидратации. Сознание часто сохраняется даже при очень тяжелом состоянии. Температура тела чаще снижена, но может быть и высокой. При обследовании выявляется гемоконцентрация, гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, высокий креатинин крови.
Жизненно необходимое лечение
Лечение ХНН направлено на замещение гормональной недостаточности и при возможности — на ликвидацию патологического процесса, вызвавшего поражение надпочечников. Заместительная терапия синтетическими гормонами является жизненно необходимым лечением у больных ХНН и не может отменяться ни при каких условиях. В клинической практике применяется гидрокортизон (кортизол), кортизона ацетат и их полусинтетические производные.
При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются в верхних отделах тощей кишки. Прием пищи не влияет на степень всасывания гормонов, хотя скорость этого процесса несколько замедляется. В зависимости от длительности действия все глюкокортикоиды делятся на 3 группы: короткого действия — период полувыведения менее 12 часов, средней продолжительности действия — 12—36 часов, длительного действия — более 48 часов.
Препараты гидрокортизона и кортизона обладают минералокортикоидной активностью, хотя и более слабой, чем истинные минералокортикоиды. Глюкокортикоидная активность полусинтетических препаратов (преднизолона, преднизона, метилпреднизона) выше, чем у гидрокортизона и кортизона, что объясняется меньшим по сравнению с природными глюкокортикоидами связыванием с белками. Особенностью фторированных глюкокортикоидов (дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон) является более медленный метаболизм в организме, что влечет за собой увеличение продолжительности действия лекарств. Минералокортикоидная активность у фторированных глюкокортикоидов практически отсутствует.
Гидрокортизон является единственным глюкокортикоидом, удовлетворяющим всем требованиям, которые предъявляются к препаратам, применяемым для постоянной заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности.
При стрессе дозы увеличиваются
Дозы препаратов зависят от тяжести заболевания. При легкой форме ХНН рекомендуется лечение гидрокортизоном в дозе 15 мг в сутки или кортизона ацетата в дозе 12,5—25 мг в сутки в один или два приема. При заболевании средней тяжести и тяжелой форме назначается обычно комбинированная терапия — сочетание гидрокортизона или кортизона ацетата, преднизолона и минералокортикоидов.
При средней степени тяжести заболевания назначается обычно гидрокортизон 15—20мг утром, 5—10 мг после обеда, флудрокортизон 0,1 мг утром, преднизолон 5— 7,5 мг и 0,1мг флудрокортизон утром после завтрака, гидрокортизон 10 мг после обеда, 5 мг после ужина или кортизон ацетат 25 мг после обеда, 12,5мг — после ужина.
При выраженной декомпенсации желательно перевести больного на внутримышечные инъекции гидрокортизона — не менее 3—4 инъекций в сутки в дозе 75—100 мг с последующим постепенным снижением дозы и переводом больного на прием препаратов per os.
Любой стресс, включая лихорадочное заболевание, травму, операцию, требует увеличения дозы глюкокортикоидов и минералокортикоидов в 2—5 раз по сравнению с поддерживающей терапией.
При заместительной терапии глюкокортикоидами возможно развитие признаков передозировки препаратов: быстрое увеличение веса, появление мышечной слабости, повышение АД, головные боли, задержка жидкости (появление отеков, снижение уровня калия и повышение натрия в плазме). В этом случае доза препаратов должна быть уменьшена. Устранение симптомов гиперкортицизма происходит медленно — в течение 4—8 недель.
Анаболические стероиды при ХНН назначаются лицам обоего пола. Лечение проводится курсами 3—4 раза в год. Ретаболил назначается в/м 25—100 мг (50 мг в 1 мл) каждые 3—4 недели в течение 3 месяцев через 3 месяца. У женщин — во 2-ю фазу менструального цикла.
